OPIOIDER FORÅRSAKER EN REKKE ULIKE BIVIRKNINGER

Stimulering av opioidreseptorene gir en rekke effekter og bivirkninger, basert på hvor i kroppen opioidreseptoren er.¹

Aktivering av opioidreseptorene gir:

• Smertestillende effekt
  • fra hjernen og ryggmargen
• Bivirkninger
  • virkninger både sentralt og perifert – særlig på hhv sentralnervesystemet, inkludert sedasjon, svimmelhet, toleranse og respirasjonsdepresjon og fordøyelsessystemet

Både svake opioider* (nivå II) og sterke opioider** (nivå III) kan forårsake forstoppelse.³

* «svake» opioider: tramadol, kodein, hydrokodon²
** «sterke» opioider: morfin, fentanyl, oksykodon, hydromorfin²

Smertestillende effekter og bivirkninger som medieres av opioidreseptor-familien.⁴

Tabell tilpasset av Viatris fra Günther T et al.⁴

Alvorlighetsgraden av den angitte virkningen uttrykkes som høy (+++), moderat (++), lav (+) eller fraværende (). Ingen tilgjengelige data (i.t.d.).

NO-NON-2024-00059| 11.2024

Diagnostiske Roma IV-kriterier¹

Start eller forverring av symptomer på forstoppelse ved initiering av opioidbehandling, ved endring eller økning av opioiddose, med minst to av følgende kriterier:

• Overdreven anstrengelse ved minst 1/4 av tarmtømmingene
• Hard eller klumpete avføring (Bristol-skala 1-2) ved minst 1/4 av tarmtømmingene
• Følelse av ufullstendig tømming ved mer enn 1/4 av tarmtømmingene
• Følelse av anal/rektal blokkering/obstruksjon ved minst 1/4 av tarmtømmingene
• Digital stimulering for å lette tømmingen ved minst 1/4 av tarmtømmingene
• Færre enn 3 spontane tarmtømminger per uke

Flytende avføring er sjelden i fravær av avføringsmidler.

NO-NON-2024-00060|11-2024

Det anbefales at behandlingen tilpasses den enkelte pasient basert på indikasjonen for bruk av opioider, komorbiditet, spesifikke kontraindikasjoner og annen samtidig medikamentbruk. Det bør foretas regelmessige revurderinger at tilstanden.

*PAMORAs: perifert virkende μ-opioidreseptorantagonister

NO-NON-2024-00061 |11-2024

Opioidindusert forstoppelse (OIC) er en vanlig, men ofte oversett bivirkning av opioider brukt i smertebehandling. OIC, som rammer en betydelig andel opioidpasienter¹, er mer enn bare ubehag – det kan være en alvorlig komplikasjon ved bruk av opioider, og tilstanden  kan ha stor innvirkning på pasientenes livskvalitet og etterlevelse av behandling.

Forstyrrelse av smertebehandling

Det er vist at OIC i stor grad kan påvirke effekten av smertebehandlingen. Forstoppelsen kan bli så plagsom at rundt halvparten av pasientene på vedvarende opioidbehandling (49 %) rapporterer at forstoppelse i betydelig eller moderat grad påvirker deres evne til å håndtere smerte effektivt.² Slike plager fører ofte til at pasienter endrer bruken av opioider – ved å enten redusere dosen eller slutte helt med medikamentet for å lindre forstoppelsen, selv med risiko for at de opprinnelige smertene forverres.³ Slike endringer kan føre til at smertene blusser opp. Derfor er det viktig å behandle OIC effektivt for å sikre god smertelindrende effekt av opioider.

Figuren nedenfor viser i hvor stor grad forstoppelse forstyrrer opioiders evne til å kontrollere smerte (%).

Påvirkning på dagligliv og velvære

Det er vist at OIC ikke bare gir fysisk ubehag og smerte, men også forringer livskvaliteten betydelig. I en nettbasert undersøkelse med 489 pasienter som fikk opioider mot kroniske smerter, ble deltakerne spurt om hvordan OIC påvirket deres livskvalitet.⁴ Svarene ble gitt fra et utvalg av emosjonelle og fysiske reaksjoner som best beskrev opplevelsene deres.

Pasientene rapporterte om store begrensninger forårsaket av OIC, blant annet:⁴

• Seksuell intimitet: 46 % av pasientene føler at deres intime forhold blir påvirket.
• Valg av kosthold: 84 % har endret kostholdet sitt for å redusere forstoppelsessymptomene.
• Sosial interaksjon: 45 % av pasientene opplever begrenset sosial interaksjon grunnet forstoppelse.
• Daglig funksjon: 49 % av pasientene rapporterte at OIC begrenset minst én side av deres daglige liv, inkludert at de hadde vanskeligheter med å forlate hjemmet og opplevde begrensninger i å utføre daglige oppgaver.

OIC er også vist å påvirke pasientenes arbeidsliv, der 38 % rapporterte om redusert arbeidsevne.⁴

Det kan være en stor emosjonell belastning å leve med OIC.⁴ Pasientene uttrykker ofte frustrasjon og irritabilitet, samt følelser som forlegenhet, depresjon, lav selvfølelse, sosial isolasjon og sinne.⁴

Oppsummert

Opioidindusert forstoppelse er ikke bare en fysisk tilstand, men kan oppleves som et komplekst helseproblem som påvirker pasientenes evne til å håndtere smerter, utføre hverdagslige oppgaver og opprettholde en god livskvalitet. Effektiv håndtering av OIC vil ikke bare forbedre pasientens velvære, men også være en viktig del av god smertebehandling.

NO-NON-2024-00062|11-2024

Flere studier og undersøkelser viser at opioidindusert forstoppelse (OIC) har en betydelig innvirkning på pasienter som står på behandling med opioider.^1,2 OIC som tilstand fører ikke bare til ubehag, men påvirker også i betydelig grad pasientenes etterlevelse av opioidbehandling. Det er godt dokumentert at OIC ofte ikke håndteres godt nok, og at bedre forståelse for og håndtering av OIC er nødvendig for å forbedre pasientenes behandlingsresultater.³

Forståelse av mekanismene bak OIC

Opioider er sterke smertestillende midler som primært brukes til å behandle moderate til sterke smerter. Disse medikamentene virker på µ-opioidreseptorene i sentralnervesystemet, noe som effektivt reduserer opplevelsen av smerte.⁴ Imidlertid finnes disse reseptorene også i mage-tarmkanalen, hvor aktivering av reseptorene fører til nedsatt tarmmotilitet og tarmsekresjon, som resulterer i forstoppelse.⁴

Aktivering av µ-opioidreseptorer i mage-tarmkanalen kan utløse et bredt spekter av fordøyelsessymptomer.⁴ Den vanligste og mest invalidiserende av disse er forstoppelse, som oppstår som følge av redusert tømming av magesekken, og kan gi symptomer som magekramper, spasmer, oppblåsthet, forsinket tarmpassasje samt dannelse av hard og tørr avføring.⁴

OIC og oppfølging av opioidbehandling

Forstoppelse er ikke bare ubehagelig, men en komplikasjon som kan ha betydelig innvirkning både på pasientenes livskvalitet og deres evne til å gjennomføre smertebehandlingen.¹ Forskning viser at en betydelig andel av pasienter på langvarig opioidbehandling rapporterer at forstoppelse i moderat eller stor grad påvirker deres etterlevelse av smertebehandling.¹
For mange pasienter kan alvorlighetsgraden av OIC føre til en negativ sirkel der forstoppelsen blir så uutholdelig at de endrer eller avslutter bruken av opioider, noe som kan føre til at smertene kommer tilbake.¹

Dialog mellom pasient og lege

For effektiv håndtering av OIC bør helsepersonell legge til rette for god kommunikasjon med pasientene, og be dem om å beskrive symptomer på forstoppelse slik at effektive tiltak kan settes i gang.

Oppsummert

Helsepersonell spiller en viktig rolle ved å informere pasienter om mulige bivirkninger av opioider og tilby oppfølging, råd om livsstilsendringer og informasjon om eventuelle farmakologiske tiltak for å motvirke OIC.⁴ Dette innebærer ikke bare behandling av symptomene, men også aktiv pasientopplæring og støtte.⁴

NO-NON-2024-00063|11-2024

Forstoppelse er vanlig, men er likevel en ofte oversett tilstand som påvirker pasientens livskvalitet i betydelig grad.¹ Det er særlig to ulike former for forstoppelse som er verdt å merke seg
Opioidindusert forstoppelse (OIC) og funksjonell forstoppelse. Disse har ulike årsaker, patofysiologiske mekanismer og det kan være behov for ulik behandling. Det kan være vanskelig å skille de to fra hverandre.

Forståelse av OIC

Opioider virker gjennom opioidreseptorer, µ-opioidreseptorer, som også finnes i mage-tarmkanalen.² Dette forklarer opioidenes påvirkning på ulike deler av mage-tarmsystemet, som bidrar på ulike måter til symptomene på OIC¹

• Spiserøret– Opioider kan forårsake dysmotilitet i spiserøret, noe som kan resultere i tilstander som ligner på akalasi – en lidelse som gjør det vanskelig for spiserøret å føre maten ned til magesekken. Dette kan føre til dysfagi og halsbrann, som skyldes refluks.
• Mage og -tarmkanal – Magen påvirkes i betydelig grad, og bruk av opioider fører ofte til gastroparese. Symptomene inkluderer tidlig metthetsfølelse, halsbrann, kvalme og oppkast, noe som bidrar til redusert livskvalitet og ernæringsmessige komplikasjoner.
• Galleblæren og bukspyttkjertelen– Virkningene strekker seg inn i galleblæren og bukspyttkjertelen, og påvirker spesielt Oddis sfinkter, en muskel som styrer flyten av fordøyelsessafter. Opioidindusert dysfunksjon kan redusere utskillelse av bikarbonat fra bukspyttkjertelen, og dermed føre til dårlig fordøyelse av lipider og abdominalsmerter.
• Tynntarm og tarmfunksjon– Det kan oppstå dysmotilitet i tynntarmen, noe som forsterker forstyrrelser i væskebalansen. Dette kan gi overvekst av tynntarmsbakterier, oppblåsthet, distensjon og postprandialt ubehag.
• Tykktarm og nedre mage-tarmkanal – Et av de mest typiske symptomene på OIC er opioidenes innvirkning på tykktarmen, hvor de reduserer motiliteten og fører til forsinket passasje. Dette kan gi hardere og tørrere avføring, og føre til forstoppelse.
• Den interne analsfinkter– Til slutt påvirker opioider den interne analsfinkter og reduserer relaksasjonen. Sammen med redusert tarmmotilitet, medfører dette ufullstendig tømming.

Patofysiologien ved OIC er nært knyttet til den utbredte fordelingen av opioidreseptorer i hele mage-tarmkanalen. Denne interaksjonen resulterer i en rekke symptomer som kan ha stor innvirkning på fordøyelsen.  Opptil 87 % av pasientene som får opioider mot kreftsmerter og 57 % av pasientene som får opioider mot andre smerter, kan oppleve OIC.²

Forståelse av funksjonell forstoppelse

Funksjonell forstoppelse er en vanlig gastrointestinal lidelse som betegnes av uregelmessig tømming av tarm, anstrengelse (straining), samt følelsen av ufullstendig tømming. I motsetning til andre former for forstoppelse har funksjonell forstoppelse ingen identifiserbar organisk årsak. Den påvirkes av ulike risikofaktorer:³

• Alder: Forekomsten av forstoppelse øker signifikant hos personer over 70 år.
• Kjønn: Kvinner lider oftere av forstoppelse enn menn.
• Kostholdsvaner: Fiberfattig kosthold er en viktig årsak til forstoppelse.
• Fysisk aktivitet: Lite fysisk aktivitet kan gjøre fordøyelsessystemet tregere, noe som kan føre til forstoppelse.
• Mental helse: Tilstander som angst og depresjon kan forverre eller føre til forstoppelse.
• Søvnkvalitet: Høyere forekomst av forstoppelse har blitt knyttet til et dårlig søvnmønster.

Skille mellom funksjonell forstoppelse og OIC:

Funksjonell forstoppelse, også kalt vanlig forstoppelse, diagnostiseres på grunnlag av symptomer og fravær av en identifiserbar underliggende årsak. Funksjonell forstoppelse kan ofte håndteres ved hjelp av livsstilsendringer som bedre kosthold, økt fysisk aktivitet og stressmestring.³
I klinisk praksis er det viktig å vurdere OIC som en differensialdiagnose hos pasienter med forstoppelse hvis de bruker opioider.¹.

Oppsummert:

På grunn av de at disse to formene for forstoppelse har ulik etiologi kan det være behov for ulik behandling. Å forstå forskjellene er avgjørende for å kunne diagnostisere og skille mellom tilstandene, og for å kunne iverksette hensiktsmessig og effektiv behandling.

NO-NON-2024-00064|11-2024

Opioidanalgetika er en viktig behandling for pasienter med moderate til sterke kroniske smerter, men nytten av preparatene overskygges noen ganger av bivirkningene.¹ Disse kan variere fra kvalme og tarmdysfunksjon, inkludert forstoppelse, til CNS-symptomer, i tillegg til betydelig risiko for avhengighet og respirasjonsdepresjon.² Opioidindusert forstoppelse (OIC) er en av de vanligste bivirkningene, og kjennetegnes av symptomer som redusert avføringsfrekvens, økt anstrengelse, følelse av ufullstendig tarmtømming og hard avføring etter oppstart av opioidbehandling. Det som gjør OIC-symptomene særlig utfordrende, er at de, i motsetning til mange andre opioidbivirkninger, ikke avtar over tid.⁶

Patofysiologien ved OIC

OIC er en direkte konsekvens av opioider, primært brukt til smertebehandling. Til forskjell fra funksjonell forstoppelse, som ofte er forårsaket av faktorer som kosthold, livsstil og væskeinntak, er OIC et resultat av opioidenes farmakologiske effekt. Opioider binder seg til μ-opioidreseptorer, som finnes i store mengder ikke bare i sentralnervesystemet, men også i hele mage-tarmkanalen. Aktivering av disse reseptorene i tarmen utløser flere effekter som i betydelig grad hemmer gastrointestinal motilitet.

Kliniske effekter av OIC

De kliniske manifestasjonene av OIC er betydelige og kan i stor grad påvirke pasientens livskvalitet. Vanlige symptomer inkluderer:³

• Anstrengelse, oppblåsthet og abdominal distensjon: Pasienter opplever ofte mye ubehag på grunn av manglende evne til å få tømt tarmen effektivt.
• Spasmer, magekramper og smerte: Symptomene som direkte resultat av forstyrret motilitet og overdreven tørrhet i avføringen.
• Hard, tørr avføring: Et kjennetegn ved OIC, som gjør avføring smertefull og uregelmessig.
• Ufullstendig tømming: Mange pasienter opplever en følelse av ufullstendig tarmtømming, som resulterer i gjentatte og mislykkede forsøk.

Selv om både OIC og funksjonell forstoppelse innebærer uregelmessige og ofte smertefulle tarmtømminger, er de underliggende årsakene fundamentalt forskjellige.⁴ Funksjonell forstoppelse er ofte forbundet med lavt fiberinntak, utilstrekkelig væskeinntak eller redusert fysisk aktivitet. OIC er derimot direkte knyttet til de farmakologiske effektene av opioider på mage-tarmsystemet. Denne forskjellen er avgjørende for effektiv behandling, ettersom midler som fungerer ved funksjonell forstoppelse, for eksempel å øke fiberinntaket, ofte er ineffektive ved OIC.⁵

Oppsummert:

Opioidindusert forstoppelse og funksjonell forstoppelse har samme symptomatologi, men skyldes ulike fysiologiske prosesser. For pasienter som lider av OIC, vil målrettede behandlinger mot de spesifikke patofysiologiske endringene forårsaket av opioider, gi den beste muligheten for effekt.

NO-NON-2024-00065|11-2024

Opioider utgjør en nødvendig del av smertebehandlingen hos et stort antall pasienter i Norge. Bruken gir dessverre svært ofte betydelig forstoppelse. Denne tilstanden, kjent som opioidindusert forstoppelse (OIC) påvirker pasientens fysiske velvære og livskvalitet. Hvis OIC ikke behandles på riktig måte, kan vedvarende symptomer føre til mer alvorlige gastrointestinale problemer.¹

Informer pasienten om forstoppelse ved oppstart

Forskning tyder på at mer enn 50 % av pasienter med kreft og mer enn 40 % av pasienter uten kreft som bruker opioider kan oppleve OIC. Symptomene vedvarer gjennom hele opioidbehandlingen.³ Det er derfor viktig å informere pasienter om risiko for OIC ved oppstart. Slik kan pasientene være bedre forberedt på å håndtere bivirkninger og følge behandlingsopplegget. Med kunnskap om risiko for OIC kan både pasienter og helsepersonell sette i gang tiltak tidlig.

Tiltak mot OIC bør ideelt sett starte ved oppstart av opioidbehandling. Helsepersonell anbefales å vurdere risikoen for forstoppelse og diskutere tiltak mot forstoppelse, slik som:²

1. Hydrering og kosthold: Risikoen for forstoppelse kan begrenses ved å oppfordre pasienten til å øke væskeinntaket samt å spise mer fiberrik mat.
2. Regelmessig trening: Fysisk aktivitet fører til økt tarmmotilitet og anbefales for å forhindre OIC.

Hva med avføringsmidler?

OIC kan skape flere alvorlige helseproblemer, som fekal impaksjon, tarmobstruksjon og til og med rektal prolaps.³

For å motvirke OIC anbefaler helsepersonell ofte en kombinasjon av et gastrointestinalstimulerende middel, og et avføringsmiddel.⁴

Gastrointestinalstimulerende midler øker muskelsammentrekningene i tarmen via enterisk refleks, noe som bidrar til å flytte avføringen gjennom mage-tarmkanalen. Avføringsmyknere fungerer som overflateaktive stoffer, smøremidler eller osmotiske midler, som gjør at avføringen lettere kan passere ved at væskeinnholdet i tarmen øker.

Effektiv behandling av forstoppelse bidrar til å opprettholde normal tarmfunksjon og forbedre de generelle behandlingsresultatene, da det reduserer risikoen for at opioidbehandlingen må justeres eller avsluttes på grunn av forstoppelsesrelaterte problemer. Dosereduksjon eller seponering av opioider på grunn av alvorlig forstoppelse kan resultere i utilstrekkelig smertelindring, noe som i stor grad kan påvirke pasientens funksjonsevne og livskvalitet.⁵

Begrensningene ved bruk av avføringsmidler i behandlingen av OIC

Den tradisjonelle behandlingen av OIC har i stor grad vært basert på bruk av avføringsmidler, som har som mål å lindre symptomene ved å mykgjøre avføringen eller øke tarmens motilitet. Avføringsmidler behandler imidlertid ikke den grunnleggende årsaken til OIC. Kliniske data angir at selv når avføringsmidler brukes samtidig med opioider, oppnår omtrent halvparten av pasientene ikke tilfredsstillende bedring av forstoppelsessymptomer. Avføringsmidlers manglende effekt skyldes manglende evne til å motvirke opioidenes spesifikke effekt på mage-tarmkanalen.⁴ Opioider reduserer peristaltikk, som er essensielt for normal tarmfunksjon.² Avføringsmidler påvirker ikke disse opioidinduserte endringene i tarmmotiliteten.

Oppsummert:

Selv om opioider fortsatt er nødvendige i behandlingen av akutte og kroniske smerter hos noen pasienter, så vil bivirkningene, og da spesielt OIC, kreve god oppfølging. Avføringsmidler brukes i den symptomatiske behandlingen av OIC, men hos mange pasienter vil det være behov for en mer målrettet tilnærming som adresserer tilstandens underliggende patofysiologi.

NO-NON-2024-00066|11-2024

Opioidindusert forstoppelse (OIC) er en vanlig og problematisk bivirkning av opioider. Til forskjell fra vanlig forstoppelse er OIC en iatrogen tilstand som oppstår på grunn av opioiders påvirkning av μ-opioidreseptorene i det enteriske systemet, som regulerer tarmmotilitet og sekresjon.¹ Denne spesifikke mekanismen forklarer hvorfor tradisjonell behandling mot forstoppelse ofte ikke har effekt ved OIC.

OIC er mer enn bare forstoppelse

Opioider gir smertestillende effekt hovedsakelig ved å binde seg til μ-opioidreseptorer i sentralnervesystemet.² Disse reseptorene finnes imidlertid også tett fordelt i det enteriske systemet i mage-tarmkanalen, hvor de regulerer flere funksjoner, som motilitet og væskesekresjon.¹ Når opioider binder seg til disse reseptorene, hemmer de peristaltikken betydelig og øker væskeabsorpsjonen, noe som resulterer i hard, tørr avføring og uregelmessige, smertefulle tarmbevegelser. Denne mekanismen forklarer hvorfor OIC ikke bare er vanlig (funksjonell) forstoppelse, men en spesifikk lidelse som krever målrettet behandling hos mange pasienter.

Begrensninger ved tradisjonelle behandlinger

Tradisjonelle metoder for å behandle forstoppelse, som avføringsmidler, kostholdsendringer og økt fysisk aktivitet, adresserer ikke den underliggende årsaken til OIC. Siden disse metodene ikke påvirker μ-opioidreseptorene i tarmen vil de ha en begrenset effekt, og gjør at mange pasienter sliter med vedvarende symptomer.

Kliniske studier viser at til tross for konvensjonell behandling, oppnår en betydelig andel av pasientene ikke tilfredsstillende lindring av OIC.³

Perifere opioidreseptorantagonisters rolle i OIC

Perifert virkende antagonister for μ-opioidreseptorer, PAMORAs, er en målrettet løsning for å håndtere OIC uten å påvirke opioidenes smertelindrende egenskaper.⁴ En perifer opioidreseptorantagonist fungerer ved å selektivt blokkere de perifere μ-opioidreseptorene. De blokkerer opioidenes virkning på μ-opioidreseptorene i tarmen uten å krysse blod-hjerne-barrieren, og påvirker dermed ikke de sentrale analgetiske effektene av opioider.⁴ Denne selektive virkningen bidrar til å gjenopprette tarmfunksjonen som er svekket av opioidbehandling, uten å redusere den smertelindrende effekten.

Klinisk dokumentasjon som støtter bruk av perifere opioidreseptorantagonister, PAMORAs

Omfattende kliniske studier har vist at perifere opioidantagonister er effektive i å lindre opioidindusert forstoppelse uten å svekke de analgetiske virkningene av opioider.⁴ Disse studiene har vist at perifere opioidantagonister tolereres godt av de fleste pasienter og kan betydelig forbedre tarmfunksjonen hos pasienter med OIC, med en stor andel pasienter som opplever lindring fra forstoppelsessymptomer. Viktigst er det at behandling med perifere opioidantagonister fører til forbedring uten at det oppstår signifikante symptomer på opioidabstinenser eller interferens med den analgetiske effekten av opioider.⁴

Det anbefales å informere pasienter om risikoen for å utvikle forstoppelse ved bruk av opioider allerede fra start av behandlingen. Økt bevissthet kan føre til tidligere intervensjon, noe som kan forbedre pasientenes resultater og livskvalitet betydelig.¹

Oppsummert:

Behandlingen av OIC med perifere opioidreseptorantagonister er en målrettet behandling som tar hensyn til patofysiologien ved denne tilstanden. Helsepersonell som er kjent med den spesifikke patofysiologien ved OIC og effekten av perifere opioidreseptorantagonister, kan forbedre behandlingen hos pasienter som får langtidsbehandling med opioider. Ved å legge til perifere opioidantagonister i behandlingen, er det mulig å håndtere forstoppelse når avføringsmidler ikke har tilfredsstillende effekt eller gir ubehag. Noe som forbedrer pasientens mulighet til å stå i opioidbehandlingen og kan bidra til bedre livskvalitet.

NO-NON-2024-00067|11-2024